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國際醫藥快訊
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Nature發現:讓血液干細胞在體外大量繁殖的關鍵蛋白
 
時間:2019-12-06
作者單位:中國生物技術網
作者:
近日,美國加州大學洛杉磯分校的科學家團隊發現了一種蛋白質與人類血液干細胞自我更新能力之間的聯系。激活該蛋白可以血液干細胞在實驗室條件下自我更新至少12倍!
 
在人體外條件下增殖血液干細胞可以極大地改善血癌(如白血。┖驮S多遺傳性血液疾病的治療選擇。
該研究通訊作者、UCLA的Eli和Edythe再生醫學與干細胞研究中心細胞和發育生物學教授Hanna Mikkola博士研究血液干細胞已有二十余年。
她說:“盡管多年來我們已經對這些細胞的生物學特性了解很多,但一個關鍵挑戰仍然存在,即讓人類血液干細胞在實驗室中自我更新。我們必須克服這一障礙才能推動這一領域向前發展。”
血液干細胞(也稱為造血干細胞)存在于骨髓中,在那里它們自我更新并分化為各種類型的血細胞。
幾十年來,骨髓移植一直被用于治療血液或免疫系統的某些疾病。
但是,骨髓移植具有明顯的局限性:找到一個相容的骨髓供體并不總是存在的,患者的免疫系統可能排斥異源細胞,并且移植的干細胞數量可能不足以成功治療疾病。
將血液干細胞從骨髓中取出并放在實驗室培養皿中后,它們很快就會失去自我更新的能力,或死亡,或分化為其他類型的血細胞。
Mikkola的目標是在實驗室受控條件下使血液干細胞自我更新,這將為治療許多血液疾病開辟更多新的可能性,其中包括對患者自身血液干細胞進行更安全的基因工程改造。
它還可以使科學家從多能干細胞生產血液干細胞,而這些干細胞具有在體內產生任何細胞類型的潛力。
為了找到讓血液干細胞在實驗室中自我更新的方法,研究人員分析了當人類血液干細胞失去自我更新能力時會關閉的基因,并指出當血液干細胞分化為特定血細胞(如白細胞或紅細胞)時哪些基因會關閉。
然后他們將血液干細胞放入實驗室培養皿中觀察。
他們還利用多能干細胞,制造出缺乏自我更新能力的血液干細胞樣細胞,并監測哪些基因未被激活。
他們發現,MLLT3基因的表達與血液干細胞的自我更新能力密切相關,并且MLLT3基因產生的蛋白質為血液干細胞提供了維持其自我更新能力所需的指令。
它通過與其他調節蛋白共同作用來保持血液干細胞的重要部分在細胞分裂時正常運作。
進一步,研究人員想確定,在實驗室培養皿中維持血液干細胞中MLLT3蛋白的水平是否足以提高其自我更新能力。
為此,該團隊使用一種病毒載體(一種經過特殊修飾的病毒,可以將遺傳信息攜帶到細胞核而不引起疾。⿲⒁粋活躍的MLLT3基因插入血液干細胞中,并觀察到功能性血液干細胞在實驗室培養皿中可以繁殖至少12倍。
Mikkola說:“治療一名患者所需的血液干細胞數量極其龐大。
但我們不只是關注數量,我們還需要確保實驗室制造的血液干細胞在移植時可以通過制造所有類型的血細胞來繼續正常工作。”
最近其他研究已經鑒定出一些小分子(通常用于制造藥物的有機化合物)有助于人類血液干細胞在實驗室中繁殖。
當Mikkola的團隊使用這些小分子時,他們觀察到血液干細胞的自我更新總體上有所改善,但是這些細胞不能維持適當的MLLT3水平,并且在移植到小鼠體內后也不能很好地發揮作用。
UCLA項目科學家、該研究的共同通訊作者Vincenzo Calvanese說:“先前關于小分子的發現非常重要,我們正在以此為基礎進行研究。
我們的方法將血液干細胞暴露在這些小分子中,并插入一段活躍的MLLT3基因,從而創造出可以很好融入小鼠骨髓的血液干細胞,有效地產生所有類型的血細胞,并保持它們的自我更新能力。”
重要的是,MLLT3使血液干細胞以安全的速率自我更新,它們沒有任何危險的特征,如增殖過多或突變并產生可能導致白血病的異常細胞。
研究人員的下一步研究包括確定血液干細胞DNA中的哪些蛋白質和元素會影響MLLT3的開關,以及如何使用實驗室培養皿中的成分對其進行控制。
有了這些信息,他們就有可能找到無需使用病毒載體即可打開和關閉MLLT3的方法,這種方法在臨床環境中更安全。
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